单位：无忧文秘新学术部山东济南
黄褐斑是一种常见的获得性色素增加性损容性皮肤病，典型临床特征为面部对称性、大小不一、边缘不规则、无自觉症状的淡褐色到深褐色或灰褐色斑片，女性多见。黄褐斑病因复杂，发病机制尚不明确，现普遍认为与遗传易感性、色素代谢异常、紫外线照射、内分泌因素、自由基损伤、皮肤血管因素、皮肤屏障功能紊乱及炎症反应等多种因素相关。
１ 遗传易感性
不同人种黄褐斑发病率存在差异，深肤色人种发病率较浅色人种高，好发于ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋⅢ－Ⅵ型的人群，如西班牙裔、拉美裔、亚裔和非裔。其中，约１／３的ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋⅠ～Ⅱ型患者有家族史，约１／２的ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋⅢ～Ⅵ型患者有家族史。有研究者［１］发现黄褐斑皮损处存在多种标记物的表达及基因分布，包括ＰＰＡＲＡ、ＡＬＯＸ１５、ＤＧＡＴ２Ｌ３和ＰＰＡＲＧＣ１Ａ等。
２ 色素代谢异常
人体肤色的深浅取决于黑素。黑素细胞增殖分裂、黑素合成、黑素代谢等过程，其中任一环节受影响均出现色素代谢异常。黄褐斑光学显微镜下表现为病损处皮肤各层黑素含量增多。电镜下皮损处黑素细胞胞浆中高尔基体、线粒体、粗面内质网、溶酶体数量也增加。有研究发现［２］，与非皮损处相比皮损处Ｃ－ＫＩＴ和ＳＣＦ的表达增加，说明在黄褐斑色斑形成中起重要作用。角质形成细胞（ＫＣ）分泌的干细胞因子（ＳＣＦ），作用于黑素细胞膜表面受体Ｃ－ＫＩＴ，ＭＩＴＦ是ＳＣＦ／ＫＩＴ信号传导途径的下游分子，ＭＩＴＦ－Ｍ是黑素细胞重要调节因子［３］。黑素合成关键酶酪氨酸酶（ＴＲＰ），ＴＲＰ－１影响黑素细胞的活力，ＴＲＰ－２影响黑素生成的类型。部分治疗黄褐斑的药物通过抑制酪氨酸酶活性，而起到淡斑美白的作用，如氨甲环酸［４］、熊果苷［５，６］。
３ 紫外线照射
紫外线照射是黑素细胞形成黑素的动力，增加黑素细胞活性，使ＴＲＰ活化，黑素形成增多且移行加快。紫外线照射既可上调阿黑皮素原（ＰＯＭＣ）及其ＭＳＨ的表达，又可上调黑皮素受体（ＭＣＲ１）的数量和活性。紫外线照射可触发针对ＵＶＲ诱导的ＤＮＡ损伤的ＳＯＳ反应，通过增加蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）激活剂二酰甘油（ＤＡＧ）从脂膜的释放，作用于黑素细胞促进黑素形成。紫外线照射致皮肤老化，表皮黏蛋白含量降低，脂肪酸代谢障碍，皮肤屏障受损，刺激ＫＣ产生多种细胞因子［７］，如ＳＣＦ、ＥＴ－１、α－ＭＳＨ、ｂＦＧＦ、ＩＬ－１α、ＧＭ－ＣＳＦ、ＰＧＥ２、ＮＯ等，上调ＭＩＴＦ、酪氨酸酶、多巴色素异构酶（ＤＣＴ）表达，促进黑素合成增加［８］。
４ 内分泌因素
有研究发现，口服避孕药、妊娠期、月经周期紊乱、性生活不协调、精神压抑等，上诉多种因素诱导女性体内ＭＳＨ、雌激素、孕激素三者中一项水平增高时，导致黑素合成增多，形成黄褐斑［９］。紧张焦虑、工作劳累、睡眠不足等应激反应时，人体副交感神经兴奋，刺激垂体分泌大量ＭＳＨ，黑素细胞抑制因子浓度降低，ＭＳＨ可增加血清铜离子浓度，使酪氨酸酶活性增强，ＭＳＨ与ＭＣＲ结合促进黑素颗粒的释放，黑素形成增多。雌激素分泌增多时，雌激素通过解除谷胱甘肽或－ＳＨ对酪氨酸酶的抑制作用，ＴＹＲ氧化作用增强，刺激黑素细胞分泌黑素颗粒，使黑素形成增加；雌激素与黑素细胞内ＥＲ－β受体结合，促进ＴＹＲ、ＴＲＰ１、ＴＲＰ２等黑素合成限速酶形成，从而协同催化底物多巴合成黑素。孕激素可促进黑素小体的传导及扩散［１０］。有研究报道，黄褐斑患者的Ｔ４、ＦＴ４水平高于正常人。甲状腺素可促进组织的氧化，活化ＴＲＰ，增加黑素形成［１１］。
５ 自由基损伤
活性氧（ＲＯＳ）是化学性质活跃的含氧原子或者原子团，正常生理状态下，ＲＯＳ生成与清除处于动态平衡状态。病理状态下，ＲＯＳ生成与清除失衡，即氧化应激，过量的ＲＯＳ堆积未及时被清除，造成蛋白质、脂质、核酸等物质的氧化损伤，从而引起多种疾病。有学者发现，黄褐斑患者存在氧化应激，即氧化与抗氧化失衡，过量的ＲＯＳ未及时被清除，使生物膜的结构、功能受损而发病。与黄褐斑相关的ＲＯＳ包括：ＮＯ、过氧化脂质（ＬＰＯ）、丙二醛（ＭＤＡ）等；与黄褐斑相关的抗氧化酶包括：超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、过氧化氢酶（ＣＡＴ）、谷胱甘肽过氧化酶（ＧＳＨ－Ｐｘ）等。
ＬＰＯ异常增多时，增强酪氨酸酶活性，加速酪氨酸氧化反应，黑素细胞内合成黑素增多；同时，ＬＰＯ及其降解物丙二醛（ＭＤＡ）还可促进氧化损伤，对蛋白质不断加成，促使蛋白质分子内和分子间发生交联，使黑素生成增多形成黄褐斑。抗氧化酶ＣＡＴ、ＳＯＤ、ＧＳＨ－Ｐｘ可将Ｈ２Ｏ２转化为Ｏ２和Ｈ２Ｏ，有效地清除并且阻止自由基连锁反应，从而减少ＬＰＯ的生成和破坏。黄褐斑过量ＲＯＳ生成，超出抗氧化酶清除能力而致病。由于ＲＯＳ与黄褐斑之间关系密切，因此干预机体的过氧化反应被认为是防治黄褐斑的有效手段之一。有学者发现［１２］运用抗氧化剂，如维生素Ｃ、维生素Ｅ、谷胱甘肽等，降低体内ＲＯＳ改善黄褐斑症状。
６ 皮肤血管因素
有研究者［１３］对２０例具有典型皮损的黄褐斑患者行皮肤镜检查，结果发现其中１４例皮损处伴有毛细血管扩张和炎症细胞浸润，皮肤镜下表现为毛细血管网及淡红色斑片。有学者［１４］发现黄褐斑皮损真皮层毛细血管数量及管径较正常皮肤增加，ＶＥＧＦ表达增加，提示血管因素与黄褐斑相关。有学者使用氨甲环酸治疗黄褐斑，治疗前后分别行组织病理、皮肤ＣＴ检测，结果发现治疗８周后原皮损处色素含量及血管数量均明显下降［１５］，其与氨甲环酸抑制血管形成、减轻红斑的作用有关。有学者［１６］在黄褐斑患者皮下进行真皮内０．０５ ｍｌ（４ ｍｇ／ｍｌ）氨甲环酸微射，治疗后皮损明显缓解，再次说明血管因素与黄褐斑相关。
７ 皮肤屏障功能紊乱及炎症反应
皮肤屏障结构的完整性依赖于Ｋ６、Ｋ１０、Ｋ１４角蛋白细胞骨架建立。有研究者［１７］行黄褐斑皮损处免疫组化，结果发现Ｋ６表达增加，而Ｋ１０、Ｋ１４表达降低，说明黄褐斑与皮肤屏障受损相关。有学者用皮肤无创性测试黄褐斑皮损处发现，与非皮损处相比角质层含水量显著降低，经表皮水流失显著增高，引起ＫＣ功能与结构障碍，不能将黑素及时运输到表皮；皮脂腺分泌减少，具有防晒作用的角鳖烯、维生素Ｅ、辅酶Ｑ的含量减少，使皮肤抵御紫外线能力下降，刺激酪氨酸酶及黑素相关蛋白激酶活性增加，导致色素沉着。黄褐斑皮损处角质层较薄，对外界刺激敏感，使基底细胞层破坏，导致色素失禁和（或）巨噬细胞吞噬基底层ＫＣ和ＭＣ，使黑素在真皮浅层停留时间延长，产生炎性介质，引起皮肤炎症反应，导致炎症后色素沉着［１８～２０］。